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常用眼科治療藥物及臨床應用
 
 

國立屏東科技大學獸醫學院獸醫學系 小動物臨床醫學暨眼科學研究室 江強華博士

眼科的給藥途徑
一般眼科的給藥途徑有局部、全身、結膜下、眼內,或是經由眼窩間隙。(圖1)
如果根據罹病部位來分的話,水晶體前方的病灶,包括眼前、後房、虹膜、睫狀體、角膜、結膜、前方鞏膜的病變,多半是以局部、結膜下,以及全身的方式來給藥;如果是水晶體後方的問題,例如玻璃體、視網膜、脈絡膜,或是眼球後方的病變,則大多是以全身給藥的方式來治療。至於眼瞼部分,因為其屬於皮膚的一部分,所以治療方式主要是根據皮膚疾病的方式來給藥。角膜沒有血管,所以經由循環的給藥會受到限制,除了可以分泌到淚液中或是可以穿過血-眼障壁的藥物之外,角膜疾病的治療以局部和結膜下給藥較佳。
眼睛給藥治療時還有一個問題要考慮到的就是飼主的配合度以及患畜本身性格。因眼科的治療多半是以局部給予滴劑的方式來進行,所以必須頻繁地給藥,通常一天需4~6次以上的治療頻率。因此如果無法得到飼主的充分配合,常會導致治療失敗。

獸醫師的責任
進行眼科疾病的治療時,獸醫師應該要告知飼主病情改善或是惡化可能會出現的變化,以便飼主可以及早應對。因為眼睛是相當敏感的器官,所以對於治療的副作用也同樣敏感,如果出現對眼睛有傷害的反應,必須立即停藥。另外,獸醫師在開藥時必須注意下列幾點:

1. 滴劑比軟膏容易給予,但是投藥次數要增加
2. 飼主在家是否有助手可以幫忙保定來進行給藥
3. 眼球疼痛或是眼睛的炎症是否會妨礙投藥
4. 如果要長期投藥,是否有最經濟的方式可以選擇

局部給藥
局部給藥是眼科治療最常選擇的治療途徑。

選擇某種藥物來做為局部治療時必須考慮到幾個影響因子:(1)治療的目的組織是什麼;(2)藥物到達目的組織的治療濃度是多少;(3)藥物是否可以用在眼睛;(4)藥物可以使用的劑型為何;(5)給藥的頻率及實用性;(6)飼主的配合度和患畜的性格;(7)藥物的價格;(8)可能的副作用或毒性。

局部給藥是否能夠達到治療效果決定於藥物的濃度、在結合膜穹窿、角膜的通透性及在結合膜囊被排除的藥物動力學。大部分的藥物通過角膜是經由被動擴散作用,因此決定於濃度梯度、溶解特性、可離子化分子,以及其解離常數。市售藥劑提供25-50μl/滴劑量,並且給藥後立刻刺激眼淚的產生。非眨眼時在結合膜穹窿可以維持大約10-25μl的藥劑和淚膜。在同一時間滴1滴以上的藥水並不會增加可利用的藥量,反而會從鼻淚管流出,給藥5分鐘後大約只剩20%的藥劑留在眼球表面,所以第2次投藥要在5分鐘之後。局部藥劑的大部分是經由角膜進入眼睛。因為角膜具有親脂性的上皮和內皮,以及高度親水性的基質,所以局部用藥必須同時具有不同程度的脂溶性和水溶性。雖然完整的角膜上皮是高度親脂性的,但是當發生角膜潰瘍時,反而可以讓一些親水性的抗生素容易達到治療濃度。此外,蛋白質會將藥劑和淚膜、房水,及玻璃體結合,所以當出現炎症反應時蛋白質濃度會增加,此時藥物的結合度也會增加,故而提高治療效果。

結合膜下給藥
結合膜下給藥(圖3)可以越過親脂性的角膜上皮並且可以避免被淚液稀釋。結合膜下給藥會增加藥物的通過,然後單純地經由鞏膜擴散,但是其藥物動力學還不是很清楚。因為結合膜下注射通常是注射在球結合膜下,所以一般被認為藥物是經由鞏膜進入睫狀體循環後進到眼睛的前段。當然如果注射部位在較後方,則藥效也可以深達視網膜。在手術後使用結合膜下注射可以減少局部給藥。通常給藥量不可以超過0.5ml,並且不可以使用長效型藥物,以免造成刺激及青光眼的形成。至於給藥間隔則決定於治療的效果及是否有其他藥物的給藥。

眼睛內給藥
眼睛內給藥是用在需要壓倒性地控制某種眼睛內疾病時,但是注射時的危險性以及許多藥物對角膜內皮和視網膜的毒性限制了這種給藥方式的實用性。當需要實施眼睛內注射時,藥物的濃度必須大幅減量。眼睛內給藥可以經由眼前房或是玻璃體注入。玻璃體內注射經常是能讓玻璃體達到藥物有效濃度的唯一方法。通常用來注入眼前房的藥物是治療全眼炎的抗生素和預防纖維素形成的纖維蛋白溶解酶原活化物,例如urokinase。

全身給藥
全身性給藥途徑通常是用來使眼睛後段和視神經達到藥物治療濃度的方法。通常用來治療的疾病包括青光眼、眼瞼、眼球全體、眼睛後段,以及視神經的病變。常用的藥物包括抗生素、類固醇、NSAIDs、碳酸酐酶抑制劑(carbonic anhydrase inhibitor)。血液-房水障壁由虹膜血管內皮和睫狀體非色素性上皮的細胞緊密結合所構成,而血液-視神經障蔽是由視網膜血管內皮和視網膜色素上皮的緊密結合所構成。這些障蔽只會讓少數低分子量的親脂性藥物通過,例如chloraphemicol。全身性類固醇的投與主要是用在眼睛後部的炎症反應,但有角膜潰瘍時不建議使用;全身性NASIDs通常用來控制後部或是眼窩的炎症反應,除非有凝血障礙或是藥物過敏;至於全身性碳酸酐酶抑制劑則是用來減少非色素性睫狀體上皮的液體產生以治療急性青光眼,但在酸血症和低血鉀症時不能使用。

抗生物質-抗菌劑、抗病毒劑,及抗黴菌劑
局部抗生素根據使用的目的分成三大類: 第一類:治療細菌性結膜炎和單純性角膜潰瘍,(圖4)例如三合一(neomycin、polymyxin、bacitracin)、gentamicin、chloramphenicol
第二類:治療表淺的前部,例如用tetracycline治 療貓的Chlamydia或mycoplasma 結膜炎
第三類:治療嚴重的感染,例如溶解性角膜潰瘍及 全眼炎(圖.5),例如tobramycin

治療藥物如果是溶液或懸浮液至少一天要給藥4次,持續7天;如果是軟膏則是以長度計量至少5mm,一天3次。但是軟膏不可以用在角膜穿孔,會刺激葡萄膜造成葡萄膜發炎。局部給藥的gentamicin也不可用在角膜穿孔,會造成角膜內皮、視網膜,及睫狀體上皮的中度。Idoxuridine、adenine arabinoside及trifluridine為抗病毒劑,可以用來治療貓的疱疹性角膜炎和結膜炎。抗黴菌劑除了角膜的黴菌感染外並不常用,而且這類感染很難治療。抗黴菌劑包括natamycin、miconazole、clotrimazole、silver sulfadiazine及優碘。局部給予Idoxuridine、trifluridine和Acyclovir可以治療病毒感染的結合膜炎和角膜炎。

抗生素和抗黴菌劑可以結合膜下給藥,但是因為眼瞼結合膜為血液離開的位置,所以效果不佳。Gentamicin、penicillin、cephalosporin及mocinazole等適合結合膜下給藥。這些藥物經由鞏
膜吸收進入前睫狀體循環及擴散到角膜來提高藥劑濃度。
眼瞼皮膚、眼窩,及前、後葡萄膜的細菌感染需要全身性抗生素的投與,藥物的選擇必須根據敏感試驗或是細胞學檢查。Amphotericin B、ketoconazole、thiabendazole可以用來治療blastomycosis、coccidioidomycosis、ryptococcosis和histoplasmosis。全身性給予Acyclovir可以用來治療herpesvirus type I感染的結合膜炎及角膜炎。

消炎藥物
局部給藥的類固醇及NSAIDs通常用來控制眼睛前段的炎症反應。類固醇會抑制磷脂酶而改變落花生酸代謝路徑,減少炎症反應。此外類固醇也會減輕血管擴張、微血管通透性、白血球浸潤,及細胞釋放炎症媒介物;並且會抑制膠原和纖維母細胞的生成。Dexamethasone及prednisone均適合用來控制前免部分的炎症反應,但是出現角膜潰瘍時不可使用局部性類固醇治療。局部性NSAIDs會抑制cyclo-oxygenase及endoperoxide isomerase而減少前列腺素的生成。前列腺素會引起縮瞳、血-眼障壁改變、血管擴張,及血管通透性增加,並且會增加眼房水內的蛋白質含量。常用的NSAIDs藥物包括flurbiprofen、ketorolac和diclofenac。和類固醇一樣,NSAIDs會延遲上皮的癒合,所以不可用在角膜出現潰瘍的時候。NSAIDs也可能會增高眼內壓,所以不可用在青光眼患畜。另外就是不可用在有血小板異常的病患,因為可能會引起眼內出血。

結合膜下給予消炎藥物是用來控制進行性、反應不良性的眼睛前段炎症反應。經由睫狀體循環及從眼球結膜滲流到角膜來達到消炎效果。同樣不可用在有角膜潰瘍的時候;另外,注射長效型類固醇可能會引起結合膜或鞏膜的發炎及肉芽腫。常用的藥物包括Prednisone、dexamethasone及betamethsone,可以治療不反應性的免疫介在性炎症反應。
全身性的消炎藥物通常是用來控制嚴重的眼睛前段和後段的炎症反應。和抗生素一樣,當血-眼障壁被破壞時在眼內的消炎藥物可以容易地達到較高的濃度。但是因為會延遲上皮形成及癒合,所以有角膜潰瘍時不可使用。在犬貓最常被使用的全身性消炎藥物是prednisone 1-2 mg/kg或是dexamethasone 0.125-0.5 mg/kg。常用的NSAIDs有flunixin、aspirin、carprofen及ketoprofen。如果患畜有出血性病徵時不可以使用NSAIDs。

降眼壓藥物
降眼壓藥物是藉由降低眼房水的生成速度或是增加其流出速度來降低眼內的壓力。這些藥物主要用在急性青光眼的緊急處理、外科的輔助治療,或是減緩原發性青光眼的開始。投與的方式可以是局部使用或是靜脈注射來全身投與。局部給藥根據作用的部位和藥理作用可以分成擬副交感神經性藥物、腎上腺素性藥物、α-腎上腺素性催動性藥物、腎上腺素阻斷藥物、碳酸酐酶抑制劑和前列腺素性藥物。全身性給藥包括碳酸酐酶抑制劑、甘露醇,以及甘油。

擬副交感神經性藥物
擬副交感神經性藥物具有直接和間接兩種作用,並且會抑制乙醯膽鹼酯酶的作用。此類藥物會造成縮瞳而改變虹膜-角膜之間的過濾角而增加眼房水的流出。常用的藥物有Pilocarpine,是一種直接性副交感神經藥,具有強力的縮瞳作用。投與頻率為一天3-4次,通常可以和β-adrenergic blocker、adrenergic或全身性碳酸酐酶抑制劑併用。Pilocarpine在葡萄膜炎和繼發性青光眼不可使用,因為其縮瞳作用會造成後部粘連及瞳孔閉塞;經常會有結合膜過敏的副作用,所以使用時需要稀釋並且在出現副作用時必須停藥。
乙醯膽鹼酯酶抑制劑為間接性的副交感神經藥,分成可逆和不可逆兩種。Physostigmine為可逆性的,其作用期間短,通常只限於作為副交感神經障礙的診斷試劑。Demecarium bromide為不可逆性的局部用滴劑,作用時間大約是12-48小時。副交感神經藥物通常會直接刺激眼睛,並且會引發睫狀體和虹膜肌肉的疼痛性痙攣。有時可能會引發全身性中毒,症狀有流涎、嘔吐、下痢及腹部緊繃。如果已經投與全身性抗乙醯膽鹼酯酶時要避免使用此種藥物。

腎上腺素性藥物
屬於腎上腺素性藥物的Epinephrine及dipivefrin的降眼壓作用機制還不是完全清楚,其可以促進眼房水的流出及減少眼房水的形成。每8小時必須給藥一次,而且可能會引起過敏及心律不整。

α-腎上腺素性催動性藥物
此類藥物的Apraclonidine及brimonidine可以減少眼房水的形成來降低眼內壓力。在眼科手術後可以使用1%的滴劑

腎上腺素阻斷藥物
有許多的局部腎上腺素阻斷劑可以用來治療青光眼,但是這類藥物在犬、貓的使用還沒有嚴謹的評估。屬於β blocker的timolol maleate會減少通過睫狀突起的血流而顯著地減少眼房水的形成。一般是每12小時經口或是局部點藥一次,但是有心臟或是呼吸道疾病時避免使用。

碳酸酐酶抑制劑
碳酸酐酶和睫狀體眼房水的產生有關,碳酸酐酶抑制劑可以減少50%眼房水的產生,並且也會在腎小管上皮引發利尿作用,但此利尿作用和眼內壓的下降無關。常用的碳酸酐酶抑制劑為2%的Dorzolamide hydrochloride和1%的Brinzolamide,兩者均為每8小時點眼一次。此類藥物應該要儘量避免全身性投與,因為會造成酸中毒,或是在酸中毒的患畜不可以使用,以免加重病情。

前列腺素性藥物
有許多的前列腺素初酯藥物可以用來治療青光眼,其中常用的0.0005%的Latanaprost具縮瞳效果,並且可以增加眼房水從葡萄膜、鞏膜的流出,因此具有強力且長效的降壓效果。通常每24小時點藥一次。此種藥物在貓可能沒有什麼效果。目前市面上已經有更新的前列腺素性藥物,而且還可以和其他的藥物併用來達到雙重效果,例如transprost+timolol。

全身性降眼壓藥物
全身性的降眼壓藥物有碳酸酐酶抑制劑、甘露醇(mannitol),以及甘油(glycerine)。全身性投與的碳酸酐酶抑制劑和局部給藥一樣都會降低眼房水的生成速度。常用的全身性碳酸酐酶抑制劑包括dichlorophenamide、acetazolamide及methazolamide,但是在動物有酸中毒傾向時不可使用。

靜脈注射甘露醇及口服甘油均是藉滲透壓原理來減少玻璃體的體積,也就是將玻璃體中的水分吸出進而降低眼壓。在投與此類藥物後要限水1小時來增加效果。甘油是濃度非常高的液體,口服時常會造成噁心或嘔吐感,所以甘油不可用在嘔吐動物;而甘露醇及甘油都不可用在有鬱血性心衰竭、高血壓,或是腎衰竭的動物。

玻璃體內注射藥物來治療青光眼
當其他治療青光眼的手段無效並且不適合進行手術治療時,玻璃體內注射gentamicin可以用來作為已失明青光眼的最後治療手段,因為在玻璃體內注射gentamicine對於睫狀體上皮具有毒性,可以減少眼房水的生成。不過對於小動物,這種治療方式具有明顯的危險性,必須由眼科專業獸醫師來操作。通常是將10-30mg的gentamicin注入玻璃體。但是此方法通常會造成白內障或是眼球癆的後果。眼睛內注射的gentamicin劑量一般不可以超過全身單日最大劑量4.4 mg/kg,但是通常眼壓越高,選擇的劑量就越高。最近在狗可以將抗病毒劑的cidofovir (350~500ug)注入玻璃體來得到較被接受的美觀要求,並且對於視網膜和水晶體沒有毒性。注射的位置通常是在距離角膜輪部約5~7mm的鞏膜處以25G或更細的注射針插入,如此可以避開睫狀體坦部以減少出血(圖.6)。

散瞳劑和睫狀肌麻痺藥物
散瞳劑會使瞳孔散大,而睫狀肌麻痺藥則會使睫狀肌麻痺而失去調節功能。副交感神經阻斷劑因為會麻痺瞳孔括約肌而造成瞳孔的散大。根據所投與的副交感神經阻斷劑種類,可能也會造成睫狀肌麻痺作用。擬交感神經藥物會刺激瞳孔散大肌的腎上腺素性接受體而造成瞳孔散大。

副交感神經阻斷劑
Tropicamide是一種局部的散瞳滴劑,對於睫狀肌作用小,作用開始時間約20分鐘,持續約3-4小時;主要是用在眼科檢查。而Atropine會造成伴隨睫狀肌麻痺的瞳孔散大,作用開始時間約45分鐘,持續時間約有6-8小時;主要是用在治療葡萄膜炎時的瞳孔縮小或是減緩角膜潰瘍時造成疼痛的虹膜痙攣。常見的副作用包括流涎,而且經由鼻淚管流到口腔後會有苦味。Atropine的全身性副作用則包括心搏過速及減少胃腸蠕動,所以在有心臟病的患畜投與時要小心。

擬交感神經藥物
Phenylepinephrine和epinephrine均可以作為局部的散瞳滴劑,這些藥物具有副交感神經阻斷的協同作用,可以緩解嚴重葡萄膜炎所造成的縮瞳。這些藥物在眼房內的注射可以在眼內手術時維持散瞳,並且可以控制睫狀肌的出血,但是在有心律不整傾向或是會過敏的動物不可以使用。

乾眼症治療藥物Cyclosporine是一種有效的免疫抑制劑,具有T細胞抑制效果可以減緩淚腺的炎症反應,在免疫媒介性乾眼症的治療上非常有效。在發病初期可以每天2次將0.2%的軟膏長度約0.5公分塗抹於角膜上,通常可以在6週內使淚液分泌恢復正常,但也有報告說需2個月以上。Cyclosporine的好處是即使有角膜潰瘍也可以使用,並且對於狗的慢性表淺性角膜炎(血管翳)也有治療效果;但是角膜有黴菌感染或是對此藥物過敏的動物不可以使用。另一種方法是口服擬副交感神經藥物的pilocarpine。每天將1~2滴的pilocarpine眼藥水滴入動物全日所需的飲水量中給予飲用可以治療神經性乾眼症,但是具有毒性,會刺激副交感神經興奮而造成嘔吐和下痢。
除了cyclosporine之外,還可以用人工淚液來補充淚水。人工淚液有高張性、等張性,以及低張性,也有軟膏類型的。一般人工淚液中含有hydroxymethylcellulose、polyvinyl alchol,但是需要每4小時一次的頻繁點藥。Hyaluronic acid人工淚液的停留時間較長而且會穩定淚膜,對於小動物淚膜成分異常或是淚水製造不足是一種非常有效的輔助藥物。

附註:文中圖片摘錄自Slatter's Fundamentals of Veterinary Ophthalmology及Color Atlas of Canine And Feline Ophthalmolog,特此感謝

 
 
 
 
 
   
 

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