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漫談最新犬心絲蟲診斷,預防,治療指導方針
 
 

專心動物醫院 王貞乃醫師

美國心絲蟲協會(American Heartworm Society, AHS)於2014年1月修訂了最新版本的犬心絲蟲的診斷,預防與治療的指導方針。有鑒於犬心絲蟲感染症仍是台灣地區常見的傳染疾病,筆者將節錄其中部分內容並提供實際病例,期盼能提供諸位同業先進心絲蟲症臨床治療處置上的實用訊息。(本篇文章已取得美國心絲蟲協會AHS內容轉載許可)
知己知彼,就簡單地從心絲蟲生活史來開始談起吧!

心絲蟲的生活史
心絲蟲(Dirofilaria immitis)的生活史始於當蚊子吸入已有心絲蟲感染且周邊血液帶有絲狀幼蟲(microfilaria)病犬的血液時,絲狀幼蟲便進入蚊子體內,並在其中發育成具有感染力的第三期幼蟲(L3, 3rd stage larva)。蚊子體內絲狀幼蟲到L3的發育,是絕對溫度相關的。在實驗室的環境下,當溫度低於14℃時,這個過程便會停止,當27℃相對濕度80%時,則約耗時10-14天。這也就是為何在有些地區冬季不需作心絲蟲預防的原因。

當蚊子再度吸食下一犬隻血液時,便會將有感染力的L3注入犬隻的皮膚。L3進入犬隻體內後,會邊蛻變成成蟲邊往心臟與肺臟血管移行,雌雄成蟲成熟後又可交配產生絲狀幼蟲於周邊血液。感染後最快70日左右成蟲可達肺臟血管,感染最快6個月後(通常是 7-9個月後)可建立完整的感染- 指的是感染犬隻體內同時存有雌雄成蟲,並在周邊血液中有絲狀幼蟲存在。

心絲蟲成蟲最後會停留在心臟肺臟血管的何處,最主要與犬隻體型大小及蟲量有關。當年輕剛成熟的成蟲抵達肺臟時,其長度大小約有2.5-4公分左右,由於肺動脈血流壓力的關係,它們多會存在於小的肺動脈分支末端,隨著更加成熟長大(長度可達約10-30公分)及感染蟲量的增加,會佔據較大的肺動脈分支,甚至是肺動脈、右心室、右心房、後大靜脈,引起caval syndrome。

心絲蟲的診斷


• 抗原檢驗
為目前最敏感的心絲蟲診斷方式。最主要是偵測心絲蟲成熟雌蟲所釋放於血液的抗原,專一程度(specificity)可接近100%,但不同廠牌的檢驗套組其偵測敏感度(sensitivity)會有些許不同,特別是感染的蟲量很少或是血中抗原濃度很低的時候。檢驗結果也會有偽陽性,偽陰性的情況存在。為了避免錯誤的檢驗結果,最好嚴格遵守製造廠商建議的操作與套組保存方式。偽陰性造成的原因可能有:感染的蟲量很少,感染的雌蟲尚未成熟,或是存在的都是公蟲。

抗原檢驗結果的呈色濃淡強度或是級數可以用來表示血中抗原的量,約略的與成熟雌蟲的蟲數呈正相關,但無法用來估算實際感染的蟲量。舉例:近期蟲體的死亡可能會短暫地造成血中抗原濃度大幅升高; 若存在的成熟雌蟲數目很少,或是都是年輕剛成熟的雌蟲,即使存在的總蟲量可能很多,但血中的抗原濃度也可能是低的。因此若想要評估感染蟲量與嚴重程度,除了抗原檢驗之外,還需要X光片及心臟超音波訊息的協助。

• 絲狀幼蟲檢驗
modified knott test為目前最為推薦的絲狀幼蟲檢驗方法。modified knott test主要是取1ml的全血檢體與9ml的2%福馬林混合均勻,離心後去除上清液,加入一滴methylene blue於沈澱物混合均勻後以顯微鏡鏡檢。絲狀幼蟲的長度約為295-325um,且兩端形狀為細尖。一般臨床上為了快速方便起見,會取一滴全血直接鏡檢。這種方式雖然方便,但在絲狀幼蟲蟲數不多的狀況下(50-100隻/ml)會有偽陰性。

在心絲蟲高度盛行的地區,約有20%感染病例其周邊血液中是沒有絲狀幼蟲存在的。因此,請不要只用絲狀幼蟲檢驗來診斷心絲蟲感染,抗原檢驗是目前敏感度最高的檢驗方式。所有抗原檢驗呈陽性的病例也必須同時進行絲狀幼蟲檢驗。因為可以再度確認抗原檢驗的結果, 瞭解該病畜是否為心絲蟲的傳染源,若絲狀幼蟲蟲量很多,可以事先預期病畜在投予殺絲狀幼蟲藥物時可能會出現較嚴重的不良反應而得以提早反應預防。

• 何時需要檢驗心絲蟲?
7個月大以上的犬隻,若是沒有服用過心絲蟲預防藥或是不清楚過往預防歷,在要開始服用心絲蟲預防藥之前必須先進行檢驗,若是陰性才可開始服用預防藥,並在開始服藥之後六個月再檢驗一次,之後每年檢驗一次。7個月大以下的幼犬不需檢驗,可以直接服用預防藥,但需在第一次服用預防藥後六個月後再次進行檢驗。每月定期服用預防藥的犬隻則需要每年檢驗一次以確保預防效果。

• 其他診斷工具
主要是協助確診與判斷心絲蟲病症的嚴重程度。

I. X光片
胸腔X光片有助於瞭解心絲蟲感染對病畜心肺系統的的影響程度與預後。典型的胸腔X光片變化為:肺部血管管徑擴大扭曲,周邊血管末稍呈頓平,還會伴隨不同程度的肺實質變化。感染嚴重者,甚至還會有右心擴大,胸腹水堆積等右心衰竭症狀出現。

II.心臟超音波
心絲蟲在超音波下的影像為高回音性的兩條平行線(病例一,圖1)。心臟超音波雖然可協助確診心絲蟲感染,但似乎不是太敏感有用的方法。因為除了需要超音波掃描者有相當判讀經驗之外,當蟲量少時蟲體多存在於肺動脈的分支末端,只有當蟲量較多時才會出現在肺動脈或右心房與右心室中,才有機會經由心臟超音波診斷出來。但在少數特殊情況下,抗原檢驗呈陰性,確診是靠心臟超音波發現蟲體達成的(病例一)。

比起用於心絲蟲診斷,心臟超音波更大的功用在於確認病畜因為心絲蟲感染對心臟造成解剖功能方面的影響有多少。若已經有右心衰竭或是肺高壓甚至是cor pulmonale的狀況話,在做心絲蟲相關的處理治療之前,病畜可能需要立即服用心臟病藥以穩定心臟功能。此外,也需要和飼主溝通,該病畜治療風險相對較高,心絲蟲治療完成後也有可能需要終生服用心臟病藥(病例二)。

心絲蟲的預防
台灣因為處亞熱帶地區,早已建議全年都需預防心絲蟲。為避免預防漏洞,美國心絲蟲協會的最新指導原則中也建議美國不分地區須做全年預防。

至於幼犬開始預防的時間,則建議越早越好,不要晚於8週齡。若大於8週,小於7個月大才開始服用預防藥的話,則建議在第一次預防後6個月進行一次檢驗。7個月大後的犬隻要先進行檢驗,確認沒有感染才可服用預防藥。目前市面上所使用的心絲蟲預防藥皆屬Macrocyclic lactone類的藥物,像是ivermectin與milbemycin oxime為口服劑型(每月服用一次),moxidectin與selamectin為外用劑型(每月使用一次),或是moxidectin另有長效緩釋的皮下注射劑型(每6個月注射一次)。不管何種藥物形式,只要有遵照建議方式使用,預防效果都是一樣的。

心絲蟲的抗藥性
雖然至今許多被懷疑有抗藥性的報告,最後多數被證實其實是未依指示按時服用正確劑量的預防藥導致的感染而非預防藥失效,但根據目前研究結果了解,的確有對Macrocyclic lactone類預防藥感受性較低的心絲蟲存在。抗藥性的產生,可能涉及許多因素,例如:絲狀幼蟲帶有一個或多個抗藥基因,宿主免疫反應異常等,其詳細機制尚未完全釐清。雖然如此,AHS仍呼籲Macrocyclic lacton類藥物仍是目前唯一且最好的預防心絲蟲選擇。為避免空窗期感染與降低篩選出對預防藥有抗藥性的絲狀幼蟲的可能性,獸醫更應加強對飼主宣導正確按時服用心絲蟲預防藥的重要性。


心絲蟲的治療

• 心絲蟲的治療原則
治療心絲蟲的目的主要是改善病畜的臨床症狀及在治療併發症最小的狀況下將病畜體內各種不同成熟階段的心絲蟲都清除乾淨。通常,治療中、重度臨床症狀(表一)或合併有其他疾病的病例是可能很挑戰的。所有有臨床症狀的病例在進行殺成蟲治療之前,要盡可能的以類固醇、心臟病藥、輸液穩定病畜的狀況。心絲蟲成蟲在病畜體內越久,對心肺系統造成的傷害也越大。因此只要病患情況允許,建議都要進行殺成蟲的治療(有caval syndrome的病畜除外)。過往有所謂每月服用一次心絲蟲預防藥的“緩慢殺蟲法”。這個方式可能需要連續服用長達兩年以上的時間才會將成蟲清除,而且在這緩慢殺蟲的期間,蟲體對於病畜心肺系統造成的傷害仍會持續進行著,也有可能增加抗藥性的風險。因此已經不建議這種治療方式!

在殺成蟲用藥melarsomine(IMMITICIDE®)的使用標示說明中,將心絲蟲病依嚴重程度分第一級到第三級,並建議只有對疾病程度嚴重的第三級病畜實行melarsomine三次注射(第一次注射2.5mg/Kg,最快一個月後再做同劑量第二次注射,並在24小時後作相同劑量第三次注射,可殺死98%成蟲)。為增加安全性與治療清除效果(兩次注射只可殺死90%成蟲),AHS建議除了caval syndrome以外,所有病畜無論分級皆以三次注射治療。有caval syndrome的病患(病患忽然變虛弱、呼吸困難、急性的血紅素血症與血紅素尿,心臟超音波確認有大量蟲體在後大靜脈及右心並妨礙三尖瓣的閉合)建議立刻以外科夾蟲方式盡可能地將蟲體移除,否則病畜很難存活超過兩天,待施行完夾蟲手術之後數週可再進行殺成蟲治療。

活著的心絲蟲成蟲會引發肺動脈末梢的動脈炎及動脈壁的肥厚增生。自然或殺蟲治療後的死亡蟲體會分解隨著血流到肺動脈末梢或是微血管中,引發炎症反應、血小板凝集導致血栓性栓塞(thromboembolism)而使血流受阻。若是增加運動量會造成更多的血流衝向已經堵住的血管,產生血管的分層剝離、破裂與周邊組織的纖維化,接著引發肺血管高壓進而造成右心衰竭。另有實驗指出,以外科方式各植入50隻蟲體進入犬隻體內並對該實驗組進行運動限制, 另一組則植入14隻蟲體但允許進行中度運動,結果有運動限制的那組雖然感染蟲數較多,但發生肺血管阻力升高的程度較輕微且產生臨床症狀的時間比較晚。因此可知運動限制對心絲蟲致病機制與預後的重大影響。從診斷有心絲蟲感染起到治療、恢復期間,病患都必須運動限制,尤其是進行殺成蟲治療之後4周內更需要“嚴格”限制運動。

•AHS建議治療計劃


由圖一可知Melarsomine對小於4個月,預防藥對大於30天以上的蟲體因治療效果不確實而有治療空窗期存在。因此為解決治療空窗期的問題並達到清除病畜體內所有蟲體的治療目的,在開始殺成蟲治療前2-3個月可以先給予每月一次的心絲蟲預防藥。如此可以清除小於2個月大的幼蟲,也可以讓處於空窗期的蟲體有時間成熟至Melarsomine有效的時期。

Wolbachia是絕對共生於心絲蟲體內的一種立克次體。研究顯示Wolbachia的代謝產物和心絲蟲的致病機制有關。有報告証實,若在殺成蟲治療前先投予ivermectin與doxycyclin(可有效清除心絲蟲內的Wolbachia),殺蟲後所造成的肺部病理變化會比沒有投予doxycyclin的輕微。此外,doxycyclin也被認為對L3、L4的幼蟲有效,並可以逐步降低血中絲狀幼蟲的數量。

抗發炎劑量的類固醇有助於控制殺成蟲後血栓性栓塞的臨床症狀,因此在殺成蟲的同時須給予類固醇。若診斷時病畜已有相關臨床症狀的話,也可以給予類固醇以協助穩定病畜狀況。至於過去常習慣使用的非類固醇類的消炎藥,例如aspirin,因為缺乏證據証實有幫助,甚至有些研究顯示會有害處,所以不建議使用非類固醇類的消炎藥。綜合上述所有說明,表二為2014年AHS所建議的心絲蟲治療計劃。

•其他治療選擇
在無法取得melarsomine或不適合以melarsomine治療的病例,可考慮每月服用心絲蟲預防藥並同時搭配服用doxycyclin 10mg/Kg BID四週。之後每6個月需進行抗原檢測,連續兩次抗原檢測結果都為陰性才可視為治療清除成功。若一年之後抗原檢測結果仍為陽性的話,可重複doxycyclin治療。整個治療期間,病畜都必須限制運動。

後記
和過往所常用的治療計劃比較起來,AHS最新建議治療方式雖然相對較安全也可以避免治療空窗期,但整個治療期較長花費也相對較高,也更需要飼主的高度配合。以筆者觀察今年以來的施行結果發現的確有少數的飼主對於新的治療計劃會有些顧慮(費用?時間?),或是在服用第一個月藥物之後就沒有再回診了。 因此在開始治療之前建議與飼主充分的說明溝通(不管是花費、注意事項、需要回診的時間與為何要如此作等等)之外,醫院方面也可以提供一些簡單的書面資料協助飼主瞭解整個治療計劃內容與回診時間,相信會對於順利地治療更有幫的。

資料來源
American Heartworm Society網址:www.heartwormsociety.org

病例一
 12歲、3公斤,未結紮的博美母犬。於2008年因為呼吸困難、胸水而緊急轉診至本院就診。在完成理學檢查與初步穩定病畜情況後,立刻進行胸水抽除(TP 1.6g/dL)及進行其他相關影像與實驗室診斷步驟。雖然心絲蟲抗原檢驗結果與絲狀幼蟲檢驗結果皆為陰性,但心臟超音波檢查結果發現右心室、肺動脈內有心絲蟲蟲體,右心、肺動脈明顯擴大(圖1)、三尖瓣逆流速度高達5m/s,最後診斷為心絲蟲病引發的肺高壓、右心衰竭與cor pulmonale。治療為投予心臟病藥(pimobendan、furosemide、sildenafil、ACE inhibitor)與穩定病患情況(提拱氧氣、必要時進行胸水抽除)。約一周後病畜狀況逐漸穩定,臨床症狀明顯改善,一個月後與飼主討論心絲蟲治療計劃。由於飼主拒絕以melarsomine殺成蟲治療,因此改採用每月投予心絲蟲預防藥的方式(請注意,AHS現已經不建議此處置方式!!詳細說明請參考內文)控制心絲蟲感染。初診3個月後病畜被診斷有子宮蓄膿並進行子宮卵巢摘除術。圖2為初診5個月後的x光片。此時病畜有咳嗽增多與昏倒的臨床症狀出現,但尚可經由心臟藥物調整而獲得控制。初診7個月後病畜症狀再度惡化,並對治療無明顯反應改善,而於家中急性休克死亡。

病例二
8歲、7公斤、未結紮混種公犬。於2009年因為持續消瘦、腹水、咳嗽就診。病畜於就診前6個月前曾做過心絲蟲治療(兩次melarsomine注射)。理學檢查結果為右側V/VI systolic murmur、腹水、肝腫大。心絲蟲抗原檢驗、絲狀幼蟲檢驗皆為陰性。胸腔X光及心臟超音波結果顯示右心嚴重肥大甚至壓迫到左心(圖3A, 3B)、三尖瓣逆流速度高達4.7m/s(圖4),診斷為重度肺高壓、右心衰竭與cor pulmonale,而其原因與過往的心絲蟲病有關。該病畜自初診以來,以pimobendan、furosemide、sildenafil、ACE inhibitor控制心臟病至今。

圖3(A)右側長軸像,(B)右側短軸像。可見明顯擴大的右心房(RA)、右心室(RV)及右心室與左心室(LV)間的心室中隔向左心下陷顯示右心室壓力升高。左心室則因為受右心壓迫而腔室變小,心室壁有偽肥厚的現象(pseudohypertrophy)。

 

 
 
 
 
 
   
 

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