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癌症化療及副作用
 
 

國立臺灣大學獸醫專業學院 李繼忠獸醫師

根據近年的統計,腫瘤是十歲以上寵物的主要死因,約有45%十歲以上的犬隻死於腫瘤在所有犬隻有23%死於腫瘤。癌症診斷在傳統上可以利用傳統診斷影像學,生檢採樣,組織病理學採樣。近期更加上分子與生物標誌方法例如基因標記,蛋白質體等新方法更增加診斷準確度及可靠性。 唯有確認腫瘤之診斷及種類與臨床分型,才能確保選擇治療之療效並且避免無謂之化療傷害。

化學治療原理
化學治療是西方醫學對於具感受性之腫瘤或是全身性轉移性腫瘤的主要治療方法,造成腫瘤死亡的同時,也會造產生對於正常組織的傷害,所以若非必要則不做沒有必要的化療,在決定治療前也必須評估化療的利與弊,一定要與飼主進行完全的溝通,由飼主做最後的決定。更重要的是治療的目標必須明確。對於化療可能產生的併發症及副作用,施行化療的醫師也該要有通盤的暸解並在不幸發生時一併負責治療。化療就是以能夠殺死癌細胞或是讓他們不活化的藥物進行全身性或是局部性投藥治療,這些藥物的特色就是能夠干擾腫瘤細胞之生長及增殖速度,甚或直接造成腫瘤細胞的凋亡或死亡。化學治療的方式有對於局部腫瘤合併其它治療的化療,對於全身性腫瘤,例如急性白血病的起始治療,救治療目標而言又可分為治癒性化療或緩解性化療, 腫瘤化療之前必須對病畜作出完整的評估,病情穩定與否及診斷正確與否均會影響化療的成功與否,對於化療之優缺點必須在使用前小心評估.獸醫師必須承諾在發生毒性不良效果時幫助動物及畜主,獸醫師也必須暸解化療藥物之適用症及劑量,投藥間隔,抗藥性發生率,及毒性發生之器官系統及症狀,以便在最小毒性及副作用情況下發揮最大藥效。

化療的施行方式又分為單獨化療或是合併化療,化學治療又依治療之終點及藥效結果而可分為:不產生毒性的治療效果之緩解治療(Palliative therapy),產生治療藥效及藥物毒性之痊癒性治療(curative therapy),產生毒性卻無藥效則代表腫瘤抗藥性的產生,或是既無療效也無毒性之無效治療,對於藥物動力學終點的監控則以巔峰藥物濃度(Peak drug concentration),濃度曲線面積(AUC, concentration X Time),高於目標濃度時間,累積計量或累積濃度曲線面積及劑量強度為依據,藥動力學模式則探討藥物之吸收模式,活化模式,分佈模式及排出模式,在吸收模式中,經口吸收是由各種濃度乘上時間參數而得到,常見可影響經口吸收速率的因子有胃中食物,空腹與否,其他疾病影響及可能產生不同藥效及毒力結果,例如Etopside 口服及靜脈注射的吸收差異.肌肉注射僅有非常少數的抗癌藥能夠以此種方式給予.因為化療藥物通常會在注射區產生細胞毒性及組織傷害.可以利用肌肉注射方式的藥物例如:荷爾蒙藥物 (Leuprolide, glucocorticoids)及酵素類藥物(L-asparaginase)因為肌肉注設此藥毒性較靜脈注射為小.藥物活化模式則包括了肝內活化
(Cyclophosphamide,doxorubicin,daunorubicin),細胞內燐酸化(Fludarabine),組織代謝及產生自由基而產生殺傷力(doxorubicin),在藥物分佈模式上,大部份針對細胞內目標,且有複合性溶解性 (water:lipid),少數藥物可以通過血腦障壁,蛋白質結合速率(高蛋白質結合可以增加作用潛力)而不見的限制組織穿透性且必須考慮血漿及組織蛋白質的結合率。

藥物分佈模式考慮因子則有主動代謝物分佈(Ifosfamide代謝產物通過血腦障壁),考慮局部因子,腫瘤血管因子,P-glycoprotein細胞膜幫浦等.藥物排出模式則有肝臟代謝,P450 代謝及降解途徑 (尤其是抗代謝產物藥物),正常氨基酸降解路徑之二氧化碳及水,水解及未變化而由腎臟排出等等。

一般而言化療並不可怕,可怕的是獸醫師不知化療的目的及對病畜健康的全面考量貿然進行化療,建議新進醫師絕對不要為了化療而化療。

化療適用症包括淋巴瘤,淋巴肉瘤,肺部淋巴樣浸潤,多發性骨髓瘤,其他血液性腫瘤或是惡性及快速轉移的腫瘤,犬及貓之乳房瘤,犬甲狀腺上皮癌,鱗狀上皮細胞瘤,傳染性花柳病,血管瘤,骨瘤及口腔腫瘤包括惡性黑色素瘤。

化療可用於起始密集治療以引發腫瘤消退及維持治療確保腫瘤之持續消退.化療也可以當作合併輔助治療以延遲腫瘤再發並預防早期轉移,及延長存活時間。治療前化療則期望減少腫瘤體積以便利於放射治療及外科手術之進行。

腫瘤的體積與化療的效果成反比,所以在化療前應該盡量將腫瘤的體積盡量減小以達到最大的效果。單一化療的毒性較小,花費較少,藥效較單一,相對於複方性化療較快會產生抗藥性。化療的藥物選擇重點在於:每一個藥物都必須在單獨使用時具有一定藥效,方才能夠獲選在療程設計中使用,對於有重疊或類似毒性的藥物,應該儘量避免合併或是共同使用.所有化藥物應該間隔使用,以最大可容忍劑量投與,療程中以不同藥效機轉以達成互補的效果。

在劑量決定及治療目標訂定上 - 應該以最大的藥效及最小的毒性為原則,通常最大可容忍劑量多半非常接近毒性劑量,故多以體表面積計算。但也有例外,例如Melphalan(簡單代謝模式), doxorubicin(小型犬對此藥較敏感),及cisplatin (小型犬較易發生嚴重嘔吐現象)則會考慮減少投藥劑量。
如果病畜合併有器官功能變化則必須考慮劑量調降.例如:Doxo, Vincristine在肝臟衰竭,cisplatin, bleomycin, methotrexate在腎臟衰竭,及cyclophosphamide在肝及腎衰竭時均須考慮調減劑量。體表面積之計算公式。(如圖一)

投藥間隔非常的重要,正常組織有較佳的修補功能,所以必須由足夠時間讓正常組織修復,化學治療療效及毒性之比例(效力:毒性) - 暴露時間與殺滅腫瘤的效果直接呈正比,所以有各式劑型以提高藥效,例如持續釋放劑型e.g. OPLA-Pt可用以減少骨瘤局部再發的機率及延緩轉移,蛋白攜帶劑型可在口腔黑色素瘤上用於治療,順鉑於胸腔內投藥以治療中皮細胞瘤等。

細胞週期
化療效果的考量不單單是藥物的效果,更同時與腫瘤的抗藥性有關,對於腫瘤學來說,抗藥性是非常重要的課題,與治療的失敗及動物之死亡有直接的關係。抗藥性發生的機制包括了:藥物吸收減少,腫瘤減少藥物活化酵素的製造及分泌,腫瘤增加藥物抑制酵素的製造與利用,腫瘤細胞改變藥物標的的親和性,使藥物不易與腫瘤結合,腫瘤增加核酸傷害之修補能力,腫瘤增加了替代之代謝途徑或是腫瘤增加了藥物廓清之功能,每一種抗藥性機制皆可造成治療失敗。當然化療也會可預期的毒性但是其嚴重程度則無法預測。

化療毒性
對於腫瘤治療學來說,毒性是非常重要的課題,也是在追求治療效果時最要避免的副作用, 骨髓抑制是最常見的化療副作用。尤其更是白血球低下,血小板低下是最早發生的症狀。

因為紅血球半衰期較長,所以貧血較晚發生,在每一次的化學治療前都必須執行血球計數以確保白血球高於3000 neu./ul 血小板高於100k platelet/ul,白血球最低值為1500及血小板60k,如果在毒性發生時,臨床症狀多為敗血症,皮膚及黏膜可能會有點狀及塊狀出血瘢,出現黏膜蒼白及虛弱的症狀.如果白血球低於1000/ul,則必需採取無菌操作及注意止血並投與預防性抗生素 ,對於懷疑敗血症則應該考慮培養懷疑的感染樣品,抗生素使用上應該考慮使用殺菌藥物而非抑菌藥物(cepha, trim/sulfa, or aminoglycoside(使用前需注意水份攝取量及腎臟功能),對於有臨床症狀的病例應加以輸液治療給予加溫及營養補充,嚴重時可以考慮輸血,並應立即停止用藥,未來如果是用化療使用前也需調整劑量。

消化道毒性以嘔吐及下痢為主要症狀,治療原則為止吐藥物(metoclopramide, propulsid, chlorpromazine)控制嘔吐,給予腸道活性調整劑 (diphenoxylate),及黏膜保護劑及吸附劑 (kaolin andpectin),及廣效抗生素及輸液支持,加溫及營養治療。

如果懷疑有直腸炎情況下,可以使用sulfasalazine以改變直腸菌叢及減少發炎合併給予高纖飼料及及早處置。
過敏反應在特殊的藥物例如天門冬醯安酸(L-asparaginase)為常見,通常過敏反應包括風疹,嘔吐,下痢,及低血壓,昏迷喪失意識等等。愛黴素Doxorubicin的過敏反應包括: 皮膚紅斑,極度搔癢,甩頭及嘔吐。其他可能造成過敏反應的藥物包括: bleomycin, cytosine arabinoside, and procarbazine。治療方法則是立即停止投藥,給與 腎上腺素及類固醇,etoposide and taxol 可能造成危及生命的過敏反應(大量肥大細胞之去顆粒化),在使用上必須小心,發病症狀包括嚴重血壓下降,全身水腫,充血,應在注射前先行給與抗組織胺,制酸劑,及固醇類藥物,以避免意外發生。

心臟毒性在艾黴素Doxorubicin造成犬隻劑量累積性擴張性心肌病變及非劑量累積性之心律不整,在犬隻一生中累積毒性範圍為150 to 250 mg/m2,當心肌病變發生時,治療則為停止使用該化療藥物,並投與抗心律不整藥物如propranolol, milrinone or digoxin, 利尿劑,給予低鹽分食品, 及血管擴張劑。

膀胱炎則常見於Cyclophosphamide,能夠造成無菌性膀胱炎及移形上皮細胞瘤,臨床症狀包括: 排尿疼痛,血尿,無法排尿。治療則包括替化療藥物(例如:Chlorambucil)給與適當的抗生素。對於嚴重病例,可以考慮的緩解治療,例如: 1% formalin或是 DMSO 膀胱內灌洗,大多數病例在四至六週內緩解。

局部皮膚毒性多半發生在化療注射過程中的血管滲漏,尤其是在艾黴素最為嚴重,actinoD,vincristine, vinblastine也會造成血管及附近組織病變,多數化療藥物一但滲漏至血管外,均可能造成嚴重組織炎。治療包括立即停止注射,回抽藥物及五毫升血液併抽離注射筒,如果是長春鹼或是長春新鹼,可以局部注射4到6毫升的8.4%次碳酸鈉與8毫克的dexamethasone局部浸潤,熱敷可幫助患部,如果是艾黴素則應以冷敷或冰敷於患部,對嚴重病例,可建議外科清創切除及皮膚移植。

脫毛及神經病變在毛髮持續生長的品種較為常見 (poodle, schnauzer, OE, etc), 其他犬貓雖然也可能發生脫毛現象,但少見,貓的觸鬚有可能脫落,也有可能造成全身性脫毛.常春鹼能有周邊神經病變,鉑帝爾能造成耳神經病變及聽覺喪失。

化療藥物種類:抗腫瘤抗生素-anthracyclines, bleomycin,植物鹼-periwinkle plant--vincristine, paclitaxel,烷化物-cylcophosphamide,抗代謝產物-影響核酸合成-5FU, Methotrexate,酵素抑制劑及拓撲異構酶抑制劑,Epipodophyllotoxins—inhibit topoisomerase 2--etoposide,抗荷爾蒙製劑Anti-hormonal—tamoxifen, coritcosteroids,酪氨酸激酶抑製劑-GLIVEC,單株抗體-標靶治療
烷化物可與核酸形成嵌合,屬非細胞週期特異之化療藥物,主要產品例如:氮芥衍生物如cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, mechlorethamine, thiotepa,亞胺衍生物,烷基磺酸鹽,三嗪衍生物,亞硝基脲類衍生物等。

Cyclophosphamide環磷酰胺是最常用也相當有效的化療藥,可以單獨使用或是合併使用治療淋巴瘤,軟組織肉瘤,貓乳房瘤,關節囊細胞瘤,血管瘤,貓口腔腫瘤,甲狀腺癌,傳染性花柳病。

主要副作用是可能造成無菌性出血性膀胱炎,在有膀胱炎病畜禁用,應該在早晨投藥,確保水份攝取,就寢前務必排空膀胱,食物可稍加鹽,給與利尿劑或少量固醇類藥物,以靜脈內或口服投藥。

Chlorambucil苯丁酸氮芥,主要用於淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病.可用以取代環磷酰胺,在產生無菌性出血性膀胱炎病例使用,其建議劑量為50-200mg/m2,主要副作用為骨髓抑制及肝臟毒性。

Melphalan, Alkeran(c)苯丙氨酸氮芥,屬於雙功能烷化劑和細胞週期階段的非特異性。活動發生時,烷基化時會形成不穩定ethylenimmonium離子而鍵結許多細胞內的分子結構,包括核酸在內。其細胞毒性作用主要是由於鏈結DNA和RNA,以及抑制蛋白質的合成。是多發型骨髓瘤之首選用藥,口腔惡性黑色素瘤也可使用.其毒性類似於環磷酰胺,可長期服用。

抗代謝產物中包含抗葉酸Antifolates--methotrexate、嘧啶同分異構物Pyrimidine analogues、cytarabine (cytosine arabinoside)、嘌呤同分異構物Purine analogues、6 - mercaptopurine and thioguanine、Azathioprine等等.甲氨蝶呤Methotrexate,常用以治療淋巴瘤,骨髓增生病變,傳染性花柳病,史托利細胞瘤及骨瘤,抑制雙水合葉酸還原酶的效果而干擾嘌呤及嘧啶的合成,在人以高劑量使用後再以leucovorin解毒,不常用於獸醫,毒性包括骨髓抑制,腎臟及肝臟傷害,嘔吐及下痢及脫毛。

Azathioprine (Imuran)為6-硫基嘌呤的咪唑衍生物,為具有免疫抑制作用的抗代謝劑。可產生烷基化作用阻斷SH組群,主要抑制T-淋巴細胞而影響免疫,所以可抑制遲發過敏反應,器官移植的排斥反應。本藥的療效需於治療數週或數月後才出現。Cytarabin(Cytosar)賽德薩是一種化療藥物,用來治療急性髓系白血病(AML)。它也可用於治療一些其他類型的白血病和淋巴瘤。使用方法為單獨或組合使用來治療淋巴瘤和骨髓增生性疾病,已被用於鞘內注射治療中樞神經系統損傷或轉移,有兩種使用本劑的方法:一為高劑量,少次使用、另一為低劑量持續使用.因為在狗的半衰期很短,有些人選擇3天恆速輸注,以確保異常核苷酸對腫瘤細胞的持續影響。
抗腫瘤抗生素多半可與核酸形成複合物而抑制轉譯及蛋白形成,屬非細胞週期特異化療藥物,可造成骨髓抑制,消化道毒性及脫毛,例如:放線菌素D(Actinomycin D, Dactinomycin),博萊黴素Bleomyci、艾黴素Doxorubicin、泛艾黴素Epirubicin、雙羥蒽醌Mitoxantrone以及其他:daunorubicin, mitomycin, mithramycin , streptozotocin, Idarubicin。

艾黴素Doxorubicin是一種廣泛使用及對多種癌症均有治療效果的抗癌舊藥,其主要作用機制是經由螯合DNA、抑制topoisomerase II和產生氫氧自由基等作用來毒殺細胞。用以治療淋巴瘤,甲狀腺癌,肉瘤,貓乳腺癌等,在貓總劑量80 mg/m2以上會造成腎毒性.常用劑量建議在犬為30 mg/m2 在貓為20 至 25 mg/m2,毒性包括結腸炎及累積心肌毒性(>250 mg/m2),其心毒性無法成功預測,會產生各式心律不整,尤其是心室上快速心律不整(supraventricular tachyarrhythmias),過敏性反應亦為常見(紅斑,甩頭,搔癢等),可預先以抗組織胺及固醇類藥物處理。僅用血管內注射,注意不可滲漏,必須使用套針避免滲漏。
米托蒽醌Mitoxantron具有抑制細胞生長的蒽二酮,能夠插入DNA和增加的發病率通過穩定裂解的複雜的拓撲異構酶Ⅱ與DNA雙鏈斷裂。米托蒽醌也顯示廣泛的免疫抑制活性增殖的抑制所有類型的T細胞的抗原呈遞細胞和誘導細胞凋亡。用於臨床對白血病和實體瘤作為化療劑和作為一種免疫系統的調製器,也用在人類多發性硬化症。用以治療淋巴瘤,鱗狀上皮細胞瘤,移形上皮細胞瘤,乳腺瘤。常用劑量為5 mg/m2,不常引起過敏反應,心肌毒性,心律不整,結腸炎,注射部位之滲漏反應,但骨髓抑制性較艾黴素為強。造成消化道毒性及脫毛,僅靜脈內投藥酵素類,最常用為L-天門冬酰胺酶L-asparaginase,可抑制L-天門冬酰胺酶合成酶而減少腫瘤細胞的天門冬酰胺酸濃度進而抑制腫瘤生長。與其他藥物合併使用治療淋巴瘤及淋巴白血病,單獨使用則無腫瘤抑制效果,但在救援治療可能有單獨效果。靜脈內注射過敏率甚高 ,肌肉注射以減少過敏反應。
植物鹼類可與微小管結合而抑制細胞分裂時分裂絲的作用而造成細胞停滯在分裂期而造成細胞死亡,例如:常春新鹼Vincristine、常春鹼Vinblastine、依托泊甙Etoposide。

Vincristine(Oncovin®)敏克瘤,是最常用於合併藥物以治療淋巴瘤,肉瘤,血管瘤,單一藥物治療肥大細胞瘤及傳染性花柳病,造成早期血小板釋放,可用以處理血小板不足症,能夠與血小板結合後再打回體內以治療免疫引致之血小板不足,長春鹼Vinblastine - 用以治療淋巴瘤及肥大細胞瘤,會造成嚴重骨髓抑制,治療劑量為0.7mg/m2。

 

 

其他細胞毒性藥物如鉑錯合物中之順鉑cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum(II)、卡鉑carboplatin、羟基脲Hydroxyurea等。
鉑帝爾Cisplatin (Platinol®)的作用機轉是藉由產生DNA 交連,導致細胞的死亡,其主要的副作用是嚴重的嘔吐、腎毒性以及神經毒性,它僅會造成輕度到中度的骨髓抑制。用以治療骨瘤,鱗狀上皮癌,膀胱腫瘤,中皮細胞瘤會造成骨髓抑制,脫毛,消化道毒性,神經毒性及腎毒性,必須合併給與積極輸液治療以避免腎毒性的發生,已有腎功能障礙之動物不可使用,施藥前四小時及施藥後三小時需給與持續輸液透析,併給與制吐劑(butorphanol or serotonin antagonists)。
Carboplatin佳鉑帝能夠與DNA結合,干擾細胞的修復機制,最終導致細胞死亡,殺死癌細胞。它被歸類為烷基化劑。與硫醇硫和中蛋白質和核酸的氨基氮的鉑類藥物形成強大的化學鍵。屬於第二代鉑類藥物。其設計雖有相同的化學機制,但具有更好的生化性質,不會產生嚴重的副作用。Carboplatin的優點是它的嘔吐副作用明顯較少,病患的接受度較高;同時也因為對腎臟的影響較小,可以在門診注射,省去住院的不方便。然而carboplatin的價格卻遠高過cisplatin,通常合併化療使用,不過,carboplatin的骨髓抑制比cisplatin嚴重,是使用此藥物時的最大考量。

化療併發症及處置應考量的如腫瘤併發症、腫瘤相關、旁腫瘤症候群,副腫瘤症候群、腫瘤之局部影響、治療相關例如化療造成之母細胞影響、電療功效等,當懷疑腫瘤相關症狀時,應該問的問題包括用過哪些藥物?最後使用的是哪種藥?何時使用?/如何給藥?既有病史包括:食慾/活動力?多尿?/頻渴?尤其應該教導畜主如何幫動物量體溫,過高的體溫總是代表有顯著意義,但是正常體溫不代表完全沒事,也有可能有潛在問題,化療併發症在短期發作之症狀有發熱、反逆、注射反應、口腔副作用、下痢、貧血、神經病變、禿毛、紅疹, 注射滲漏及骨髓毒性。
腫瘤相關之毒性如骨髓老化及纖維化(Myelophthises, myelofibrosis)、動情素織過度產生 (Sertoli cell tumor);也有化療相關知臨床症狀如:骨髓母細胞之生產抑制,血球之半衰期長短依次為顆粒球短於血小板短於紅血球,所以可以解釋為什麼產生血球不足之情形。

另外化療也可能造成骨髓發生急性壞死的情形,血球細胞在化療後的反應時間依據血球在骨髓的成熟時間及血中半衰期而定,在紅血球為七天成熟期半衰期為犬120天貓80天,顆粒球成熟期為六天,半衰期為四至八分鐘,血小板則成熟期為三天半衰期為四至六小時,以致血中血球毒性最早出現在顆粒球上,骨髓中的早期及前期細胞受到最大的影響最大,白血球數量常常是最常見的問題所在且在不同的藥物骨髓的反應時間也不同,血小板也許會受到影響,但是通常沒有臨床上的問題,常見的症狀如出血瘢、流鼻血、尿中帶血等多半代表血小板數量降低,貧血是化療的急性反應的情形並不多見,化療的病畜多半發生的是慢性的貧血,最常見的還是以白血球低下症為多,常見臨床症狀為安靜,沈鬱,厭食等症狀,在人類的腫瘤病人常常形容為流感樣的反應,在白血球低下的病人發生菌血症或是敗血症時,並不見得會出現發燒的現象或症狀,需要周邊多形嗜中性球才能有發燒反應,IL-1及其他淋巴動素的作用方能產生臨床發燒的症狀,敗血症發生時代表腫瘤病畜的免疫系統功能不足,而化療藥物更加造成免疫功能低下,感染通常為正常菌叢所造成,如果未能及時發現及處理可能演變成為致命狀況,通常在一至兩天內迅速惡化。

典型化療後白血球反應曲線圖如下圖所示

敗血症時,首要為找出感染發生地點或系統,消化道會因為腸道腺窩細胞受到化療傷害而產生更嚴重的症狀,泌尿生殖系統、呼吸系統、皮膚之侵入點包括外科生檢採樣, 插管處等等。而菌叢常見為常在菌叢,臨床上可見發熱及嗜中性球低下,化療後7至14天,白血球會到達最低點,體溫可以幫助評估,但非絕對準確。當絕對嗜中性球計數低於1000時應考慮為腫瘤急症,必須加以處置,包括採血及細菌培養,尿液細菌培養,廣效抗生素投予等,如果狀況無臨床症狀,水分正常,可考慮投予CIPRO 及 CLAVULIN 口服並返家療養,如果動物有臨床症狀就應考慮住院治療,靜注投予廣效抗生素如 IMIPENEM OR AMP AND GENT,嚴重病例可考慮投與增白素(NEUPOGEN,300mcg sc daily 直到白血球大於>1000), 另外考量輸液以補充水分,敗血症之臨床評估應該包括血球計數及分化檢查顆粒球低下及血小板低下狀況、血清生化檢驗、血糖值,胸腔放射線檢查、肺臟浸潤在嚴重白血球低下狀態是不會出現的,尿渣沈積及比重檢查、血液培養、其他可能感染來源等。敗血症時要進行積極的輸液治療並投與廣效的抗生素,通常以革蘭氏陰性菌最常見,在人類的追蹤:如果治療延遲24小時才開始則死亡率大約50-75%,抗生素必須依經驗儘快在培養採樣後開始使用。

血小板低下症可見黏膜型出血,症狀包括流鼻血、血尿、針狀出血斑,有時畜主會認為只是皮膚發紅,出血有可能很難控制,尤其在血小板異常時可能製造減少合併發生骨髓老化myelophthisis或骨髓纖維化myelofibrosis等化療造成之抑制,也會增加周邊血管破壞,產生血管內彌漫性凝血功能異常或由免疫引發之血小板不足。

消化道症狀會在多數藥品使用後合併發生消化道緊張狀態,某些藥品會發生急性嘔吐,此與與中樞神經系統有關的機制,例如Platinol刺激嘔吐中樞,如果是因胃腸毒性而造成的嘔吐及下痢症狀通常是延後發生及較慢性的反應,一般而言造成消化道上皮損害而產生的症狀在3-7天後才會出現症狀。

消化道毒性之臨床症狀包括食慾下降-->嚴重嘔吐/下痢/沈鬱,少於百分之五需要住院及支持治療,多半以消化道毒性之治療及支持治療為主,禁食(通常不超過二十四小時)及靜脈輸液補充體液,監控電解質及血糖,投與抗生素治療,監控白血球及監控體溫對於噁心及反嘔之處置可以考慮使用藥物:如 Prochlorperazine (stemetil),Metoclopramide, Ondansetron(Zofran) —5HT3
antagonists,Dexamethasone,Lorazepam, Haloperidol,Maropitant 等。

口腔併發症在動物不常被發現,通常是食慾廢絕,在人常見約40%,可考慮營養補充及餵食管灌食,及疼痛管理,口腔清潔可加速恢復,如不控制則通常是菌血症的來源,黏膜炎因為化療破壞快速生長分裂細胞造成,口腔潰瘍,剝落上皮及炎症,有時在下消化道奕發生,但口腔居多,單純病例口腔清潔即可,可考慮局部止痛 ie Xylocaine,或全身止痛,上消化道會以胃炎形式呈現,可給予制酸劑,嚴重時會出現下痢,黏膜剝落,食道炎等需給予黏膜保護劑及支持治療,下痢也為常見,通常持續數日,但多數會自行消退。產生因子多半如老齡,既往之結腸炎,消化道腫瘤,特定藥物如5FU, irinotecan,同時進行放射治療等等,感染症造成之下痢,或使用輕瀉劑,軟便劑等,但是多半直接由化療造成,多半會自行消退,注意並補充水含量,進食量,必要時輸液,對於飲食及營養-計算液體攝取並餵食含纖易消化食品,也可給予止瀉劑Loperamide,4mg然後降至2mg每日四次,必須剔除感染之可能,嚴重時,可考慮Ocreotide (Sandostatin),並減少液體排除,當感染成為主要問題時,考慮給予oral metronidazole 10 mg/kg q12h或是oral ciprofloxacin 5-15 mg/kg, qd or enrofloxacin 5 mg/k, qd
胰臟炎在多種藥物治療後均可能發現,例如:l-asparaginase, azathioprine, glucocorticoids,與多數胰臟炎的對症治療相類似,有可能致命。

壞死性或出血性胰臟炎均有可能發生。迴腸痲痹會造成急性腹痛及嘔吐症狀,主要見於長春新碱,通常在化療後3-5天後發現症狀,腹腔放射線檢查可見大量高度擴張的腸管,也許是因為腸道神經病變造成。

惡性體液滲漏在胸腔易產生致命危險,必須進行診斷性及治療性之引流,雙側性或兩種以上之體腔滲漏多半都有腫瘤發生的機會,許多不同腫瘤可能發生,需要詳細病史來協助確認,惡性滲漏的治療如移除造成症狀之腫瘤病因,進行體腔內化療,鉑錯合物藥物為主要用藥,可以考慮腔室壁的Pleurodesis,以化學物質灼燒胸膜以抑制滲出如tetracycline, talc, adriamycin的處理,非常疼痛,引流也會造成低蛋白血症,但是對於惡性滲漏的治療則為不可避免地處置方法。對於心包積液則通常與右心房腫瘤有關,血管瘤、中皮細胞瘤及其他腫瘤壓迫都有可能引發心臟回血不足cardiac tamponade,須以心包穿刺引流來緩解症狀,前腔靜脈阻塞及胸縱隔腫瘤阻塞靜脈回流常見於胸腺瘤或淋巴瘤,必須做減容處置以減緩症狀。

骨溶解病變會產生極度疼痛,所以疼痛管理是重要的課題,通常原發性骨瘤,轉移性乳腺瘤前列腺需要局部控制,可以緩解性放射治療處理,協助疼痛管理,高黏滯綜合症是單克隆丙種球蛋白血增多症是主要併發症,血粘度明顯增加,在狗有大量免疫球蛋白血症時,多數為IgM及IgA為最常見,臨床症狀包括眼球病變,視網膜血管充血及出血 ,凝血功能異常,並合併神經症狀如鈍拙,沈鬱,昏迷,並併發鬱血性心衰竭.治療必須治療潛在原因,降低血漿粘稠度可利用血漿透析或靜脈放血術.抽取20 ml/kg血液後置換為晶體溶液30 ml/kg並追蹤血容積比及血中總固體量。

過敏反應的臨床處置,立即停止藥物施打,確保氣道通暢並給與短效固醇類藥物,例如dexamethasone sodium phosphate (0.25–1 mg/kg IV)或methylprednisolone sodium succinate (30 mg/kg IV),給與抗組織胺diphenhydramine (1 mg/kg IV or 2 mg/kg IM),給與晶體溶液(0.9% sodium chloride, Normosol, lactated Ringer's solution) 若有低血壓狀況,則在犬90 ml/kg/hr,在貓44 ml/kg/hr,若有休克狀況,給與epinephrine(0.01mL/kg 1:1000 epinephrine IV or IO; 0.2–0.5 mL/kg IM). 如症狀無法緩解則可每15–20分鐘持續給予。

滲漏血管炎的處置方法,可先備化療滲漏套件Preservative-free0.9% NaCl (10-ml vial)、Sodium thiosulfate 10% (10-ml vial)、Preservative-free sterile water for injection (10-ml vial)、Alcohol pads、6-ml syringe x 2、12-ml syringe x 2、18-gauge needle、1⁄2-inch needle x 3、25-to27-gauge needles x 5、Instant cold pack、Instant hot pack (dry)、Hyaluronidase (refrigerated item)、DMSO gel、Cotton swabs、Dexrazoxane (Zinecard)、Sterile dressing
急性滲漏處置步驟,立刻停止施藥,繼續利用靜脈留置針回抽液體及滲漏藥物.已滲漏之區域盡量將滲漏之藥物回抽,可在汙染區以五毫升之 dexrazoxane-IV皮下注射,可在患區以25至27口徑注射針于皮下,將靜脈留置針取出並加上無菌敷料,再加以熱敷或冷敷。動物必須靜休兩天,避免壓力及摩擦以免傷害加劇,局部適度包紮,病歷記錄完整,提供止痛及局部疼痛管理即居家護理須知,如果皮膚出現水泡及潰瘍,可以silver sulfadiazine每十二小時敷用,如果大範圍則須以手術清創。

腫瘤旁症候群包括惡病質、外源性荷爾蒙、高血鈣血症、低血糖血症、紅血球生成素過量、增生性骨病(HO)、血液造血-凝血功能異常、貧血, 白血球增多, 血小板低下症, 加碼球蛋白增多症、發熱,神經異常。
高血鈣見於淋巴瘤,肛門頂泌腺癌,多發性骨髓瘤,佳狀腺癌,乳腺癌,腫瘤骨轉移及浸潤,副甲狀腺癌。
低血糖血症見於胰島素瘤,肝細胞癌,肝癌,漿細胞瘤,淋巴瘤,平滑肌瘤,口腔黑色素瘤,血管瘤,唾液腺瘤。
高血鈣之症狀輕度時,可能只有多尿,當血鈣高於18 mg/dL,虛弱、嘔吐、心搏過慢則為主要症狀需要住院積極輸液治療治療造成高血鈣的原因輸液,利尿,鈣嵌合劑,以無鈣之輸液(e.g., 0.9% NaCl at >66 ml/kg/day目標為尿產出達2 ml/kg/hr) Furosemide (2–4 mg/kg PO, SC, or IV bid) 促進排鈣,prednisone (1–2 mg/kg PO, SC, or IV bid), 需先排除淋巴瘤,雙磷酸鹽以Bisphosphonates 較受歡迎 - pamidronate at 1 mg/kg given over 2 hours in 250 ml 0.9% saline。

貧血是最常見的腫瘤引發之血液異常,有慢性炎症之貧血,失血性貧血,白血球增生之貧血,微血管病變之溶血性貧血,免疫引致之溶血性貧血,造血異生,化療引致之非再生性貧血,脾功能過激,組織球髓內增生,巨核球性貧血,紅血球不再生等。白血球增多症 - 機制不明,多數認為與血球生成因子或組織壞死有關,血小板低下症 - 發生率約 36%減少血小板製造,血小板在微血管中隔離,增加血小板消耗,增加血小板破壞最顯著之凝血功能異常,高加碼球蛋白血症是常見於淋巴瘤,淋巴白血病,及原發性巨球蛋白血症。發燒則與腫瘤生成之淋巴動素(IL-1)或活化巨噬球釋放淋巴動素(IL-6)有關。

 
 
 
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